《暗黑破坏神3》的故事发生在Tristam被摧毁后的20年，新Tristam在一片废墟之上重新建立，而世界各地想靠财宝和神秘事件发财的人们都聚集在了这里。总的来说，她干的事情连老凯恩也不想干，暴雪加入这一角色的目的就是为了填补凯恩所了解的那段历史和玩家所了解的那段历史之间的空白。而天空突然降下了一颗巨大的火球，死去的人们开始复活，城镇中的人们也开始发生了奇怪的变化。在这里，玩家们会遇到Leah，迪卡凯恩的养女。在她8岁的时候，凯恩收养了她，随后就跟着老凯恩研究废墟和各种神秘事件和遗物。

游戏中，每一位角色都有各自不同的背景故事，而且暴雪为每一位角色都设计了一段独特的过场动画。每一段动画都会交代你所选择角色的故事，以及他/她是如何和这一切扯上关系的。

暴雪在《暗黑破坏神3》中加入了全新的技能升级选项。3个被动技能槽会在10级、20级、30级解锁。每一位角色都有6个技能槽，开始的2个会在角色进入游戏后获得，而剩余的4个会分别在6级、12级、18级和24级时解锁。